Pembrolizumab en combinación con quimioterapia ya está aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama triple negativo, en el contexto de enfermedades tempranas o metastásicas. Aquí abordamos los principales estudios que dieron lugar a estas aprobaciones. Anualmente en Brasil el cáncer de mama representa aproximadamente el 28% de los nuevos casos de cáncer siendo el segundo tipo de neoplasia más incidente entre las mujeres.
Las enfermedades se consideran heterogéneas y su subtipo molecular difiere en complejidad genómica, alteraciones genéticas importantes y pronóstico clínico. El grupo de pacientes con la enfermedad que expresa receptores hormonales (HR+/HER2-) es el más prevalente, representa aproximadamente el 70% de los casos. El grupo de pacientes HER2+ es el grupo denominado cáncer de mama triple negativo (HR-/HER-), representan respectivamente alrededor del 20% y el 15% de las pacientes con este tipo de cáncer. En ese sentido, el cáncer de mama triple negativo (TNBC) se diferencia de otros tipos de cáncer de mama en que crece y se propaga más rápido, además de tener opciones de tratamiento limitadas y peor pronóstico. Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal altamente selectivo, humanizado, dirigido contra PD-1. Este medicamento ha demostrado una actividad antitumoral robusta y un perfil de seguridad favorable en varios tipos de tumores, lo que ha llevado a la aprobación regulatoria de ANVISA en al menos 20 indicaciones diferentes.
Se ha investigado solo y en combinación con otras terapias antitumorales. La ruta de muerte programada 1 (PD-1) representa un punto de control inmunológico utilizado por las células tumorales para evitar el ataque de las células T dirigidas al tumor. PD-1 se expresa en la superficie de las células T activadas, donde interactúa con sus ligandos para atenuar la señalización, lo que da como resultado una regulación a la baja de la proliferación de células T, lo que inhibe la respuesta inmunitaria antitumoral. Por tanto, los tumores pueden expresar los ligandos de muerte programada 1 y 2 (PD-L1 y PD-L2, respectivamente) como mecanismo de adaptación al sistema inmunitario.
En el caso del cáncer de mama, aunque PD-L1 rara vez se expresa en el tejido mamario normal, puede expresarse en algunas células de cáncer de mama y en las células inmunitarias circundantes, donde puede mediar en la inhibición de los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL). En este contexto, pembrolizumab se convierte en un fármaco con alto potencial terapéutico para pacientes con cáncer de mama triple negativo.
En el estudio de fase Ib KEYNOTE-012 (NCT), el tratamiento con pembrolizumab mostró una actividad antitumoral duradera y una seguridad manejable en un subconjunto de pacientes con TNBC metastásico (n=32) pretratados y con PD-L1 positivo. El estudio de fase II KEYNOTE-086 (NCT) evaluó la monoterapia con pembrolizumab en dos cohortes de pacientes con TNBC metastásico.
La cohorte A incluyó a 170 pacientes con TNBC metastásico tratados previamente, independientemente de la expresión de PD-L1; y la cohorte B evaluó el uso de pembrolizumab como monoterapia en 84 pacientes con TNBC metastásico positivo para PD-L1 no tratado previamente. En este estudio, pembrolizumab demostró el mismo perfil de seguridad y mostró actividad antitumoral duradera como terapia de primera línea para este perfil de pacientes. Debido a estos resultados prometedores, el estudio de fase III aleatorizado y abierto KEYNOTE-119 (NCT) se diseñó para evaluar el uso de pembrolizumab versus quimioterapia en participantes con TNBC metastásico tratados previamente. En este estudio, pembrolizumab no mejoró la supervivencia general de los pacientes en el entorno de segunda o tercera línea en comparación con la quimioterapia. Sin embargo, mediante análisis exploratorios en subgrupos con mayor expresión de PD-L1, se observó que el efecto del tratamiento con pembrolizumab aumenta a medida que aumenta el enriquecimiento de PD-L1, y que la actividad antitumoral de pembrolizumab es mejor en el escenario de primera tratamiento de línea. Basado en el fundamento de que la inhibición del punto de control inmunológico puede mejorar la inmunidad antitumoral endógena luego de una mayor liberación de antígenos específicos de tumores con quimioterapia, se diseñó el estudio de fase 3 KEYNOTE-355 (NCT).
Este estudio tuvo como objetivo comparar la eficacia y la seguridad de pembrolizumab más quimioterapia versus placebo más quimioterapia en pacientes no tratados previamente con TNBC inoperable localmente recurrente o metastásico. Según el diseño del estudio, el investigador podía elegir entre tres quimioterapias: nab-paclitaxel, paclitaxel o gemcitabina con carboplatino. Para ser elegibles en este estudio, los pacientes debían tener al menos 18 años, TNBC confirmado centralmente, según lo definido por las pautas de ASCO, y al menos una lesión medible según RECIST versión 1. 1. Los pacientes con TNBC metastásico de novo fueron elegibles para el estudio. Los pacientes que completaron el tratamiento para el cáncer de mama en estudio I-III fueron elegibles si habían transcurrido al menos 6 meses entre la finalización del tratamiento con intención curativa. La quimioterapia con pembrolizumab mostró una mejora significativa y una mejora clínica en la supervivencia general (HR, 0,73, IC del 95%, 0,55 – 0,95, P = 0,0093
Logrando también resultados significativos y mejoría clínica en la supervivencia libre de progresión versus quimioterapia y placebo en pacientes con TNBC metastásico con PD-L1 positivo (CPS de 10 o más) (HR, 0. 65, IC 95%, 0. 49-0. 86; P unilateral =0,0012 límite del valor P, 0,00411). Estos hallazgos sugieren un papel para la adición de pembrolizumab a la quimioterapia estándar para el tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico triple negativo. En el contexto de la enfermedad TNBC temprana, se realizó un estudio de fase 3 KEYNOTE-522 (NCT) para evaluar la eficacia y seguridad de la quimioterapia neoadyuvante con pembrolizumab en comparación con la quimioterapia neoadyuvante con placebo seguida de pembrolizumab adyuvante o placebo en pacientes con mama triple negativa temprana. cáncer. Los pacientes eran elegibles para la inclusión si tenían al menos 18 años, TNBC confirmado centralmente en todos los focos y enfermedad no metastásica recién diagnosticada, sin tratamiento previo (estudio tumoral T1c, estudio ganglionar N1-2 o estudio tumoral T2-4, estudio ganglionar N0-2 por la AJCC).
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